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年龄相关性白内障病因,年龄相关性白内障的原因_疾病库_养生之道网

时间:2021-02-25来源:鲁菜菜谱大全

养生之道网导读:本文向您详细介绍年龄相关性白内障的病理病因,年龄相关性白内障主要是由什么原因引起的。

一、年龄相关性白内障病因

一、发病原因:

1.不同类型的白内障,其致病危险因素及发病机制亦不同。详细的病因学研究可以区别不同危险因素在白内障形成过程中的作用,仍然是一个复杂而困难的课题。以某种危险因素作为某种类型白内障形成原因,建立不同类型白内障动物模型,对于总结众多危险因素在白内障病因学中的作用是一种非常有价值的研究方法。虽然这种模型有一定的局限性,比如它往往忽略了白内障形成过程中时间的影响和不同的危险因素致白内障的复杂性,但在揭示白内障形成和发生发展过程中的规律性的作用却不容怀疑。

2.白内障的发生是多种因素综合作用的结果,比如放射和自由基损伤;营养物质、化学物质缺乏和抗生素的使用;葡萄糖、半乳糖等代谢障碍;脂质过氧化产物损伤等。此外,其他因素如衰老、遗传基因等因素也是一个重要方面。其中最具有普遍意义的环节便是氧化损伤。

二、发病机制:

1.抗氧化系统:1)氧自由基损伤是老年性白内障首位的危险因素。许多实验都证明晶状体的氧化损伤发生在晶状体混浊之前。各种理化因素均可通过不同途径导致晶状体自由基产生,如自由基产生过多或清除障碍,均可导致自由基聚积。自由基最先损害的靶目标是晶状体上皮细胞,其次是晶状体纤维。致使蛋白质和脂质过氧化,发生交联、变性,并聚积成大分子。

2)晶状体上皮细胞是抗氧化损伤的活性中心,通过两个途径发挥抗氧化作用。第一个途径是以还原型谷胱甘肽(GSH)、维生素C和维生素E等抗氧化剂为代表的清除自由基机制。晶状体的氧化损伤最早表现在GSH含量大幅度下降,氧化型谷胱甘肽(GSSG)增加,GSH/GSSG比值降低。维生素C作为自由基清除剂,可以很快与O-、OH-和O2反应,生成维生素C自由基。维生素C自由基不活泼,但易于发生歧化反应,生成一分子维生素C和一分子脱氢维生素C。维生素E是一族异构体,其中α-烟酸维生素E活性最高,可直接与O-、OH-和O2作用,从而阻断脂质过氧化。抗氧化酶系统是晶状体另一个抗氧化屏障,主要是谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx-1)、过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)。老年性白内障患者晶状体和血清中SOD水平明显低于老年非白内障患者,而且两者活力下降同步。CAT、GSHpx活力也明显下降,脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)生成增加。

3)利用聚合酶链反应(PCR)检测谷胱甘肽转移酶(GSTμ)基因发现,老年性白内障患者GSTμ基因缺失率达6.95%,明显高于对照组。认为老年性白内障发病与GSTμ基因缺失密切相关,该基因缺失可能是个体易患白内障的遗传因素之一。

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4)晶状体内含有多种可被光分解的色素成分,例如N-甲酰犬尿氨酸(NFK)、3-羟基-犬尿酸(3-OH-FK)β-卟啉、维生素B2、黄素腺嘌呤单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)等。这些成分均具有光敏剂性质,反复吸收光量子呈激发态,能量可被转移给邻近的氧分子生成O-,而光敏剂又恢复到基态,以此往复。晶状体内自由基主要是O-、OH-、H2O2,其中以OH-损害最严重,但O-、OH-半寿期短,H2O2相对较稳定,且可以从一处转移到另一处,在超氧化物歧化酶(SOD)、过渡金属(Fe2 、Cu2 )存在下发生歧化。

5)晶状体内富含色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)等成分,当波长300nm的紫外线被晶状体吸收时,色氨酸被激活,生成N-甲酰犬尿氨酸及其他光化学产物,N-甲酰犬尿氨酸可经过多个途径产生活性氧自由基,同时产生的光敏剂使晶状体产生非色氨酸的蓝色荧光和色素,改变晶状体颜色,这可能是构成棕色或褐色核性白内障的基础。

6)晶状体纤维内晶状体蛋白含量丰富,这些蛋白质由富含巯基的氨基酸组成,容易被氧化而受损。氧化受损的纤维细胞,逐渐被挤压到中心,蛋白质光化学产物逐渐难积。光化学产物的堆积,进一步加重了对近于UV谱段光的吸收,导致光化学反应产生更多的氧自由基,蛋白质损害最终导致色素沉积和透光性丧失。处于核心部的晶状体纤维,是晶状体内最老化的纤维,蛋白质合成能力几乎丧失。经过消旋作用、糖基化、羧基末端降解、脱氨和非共价键聚集等转录后修饰,蛋白质构象发生显著改变。此外,处于核心部位的年老纤维内晶状体蛋白基因表达,和外层年轻部位纤维的表达量不同,晶状体蛋白组成也会发生显著改变。加之与衰老有关的保护晶状体中活性代谢成分活力下降,因此,核心部位年老的晶状体纤维最易受到氧化损伤,发生混浊。

2.白内障中蛋白质等成分改变:1)晶状体透光性和屈光度,与水溶性晶状体结构蛋白含量有关,大多数细胞骨架蛋白主要参与纤维细胞的伸长及成熟过程,而与晶状体透明性无关。随着年龄增长和温度降低,α-晶状体蛋白易于发生凝集,这种蛋白结构上的改变可以导致光的散射,从而影响晶状体的透明性。

2)随年龄增长,晶状体中水溶性蛋白(WSP)含量降低,不溶性蛋白(WIP)含量升高,膜主要内在多肽(main intrinsic polypeptide,MIP)减少。在WSP中α-晶状体蛋白含量相对升高,β-、γ-晶状体蛋白含量下降。进一步分析发现β1、β2、β3晶状体蛋白中,β1-晶状体蛋白含量降低表现最为明显。由于晶状体蛋白含较多半胱氨酸(Cys),受到H2O2损伤后易于形成高分子量(HM)蛋白,高分子量蛋白又转变成不溶性尿素溶蛋白(USP)。对儿童和成人晶状体中WSP电泳图谱分析发现,在纤维细胞老化过程中部分细胞骨架蛋白,如肌动蛋白、波形蛋白(vimentin)等发生降解,这些变化与纤维细胞内蛋白水解酶被过度激活有关。

3)晶状体中有丰富的游离氨基孝感著名癫痫专科医院酸,其中包括天门冬氨基酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸、胱氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和组氨酸等。它们的浓度均比房水中的浓度要高,其中谷氨酸及谷胱甘肽含量更高。谷胱甘肽是含有甘氨酸、胱氨酸和谷氨酸的三肽,在晶状体内合成活跃,以保持晶状体囊膜的稳定性。当老年性白内障发生时,晶状体中游离氨基酸含量随白内障发展而逐渐降低,尤以谷氨酸降低为显著,进一步影响谷胱甘肽的合成。当蛋白配基氨基酸蓄积到一定程度,使细胞膜孔开大或细胞膜破裂,致氨基酸及可溶性成分通过晶状体囊膜漏出。蛋白丢失和水分的蓄积,使晶状体纤维发生水肿、变性,晶状体透明度下降,最终导致白内障形成。

4)白内障形成过程的早期,晶状体纤维将经历水肿等一系列形态学变化,但并非代表晶状体蛋白变性,这种病理过程是可逆的。此时如应用抗氧化药物,有可以逆转晶状体水肿状况,从而发挥治疗白内障作用。如果病情得不到控制,一旦晶状体蛋白发生交联、变性,则病变将变为不可逆,此时再应用抗氧化药物则难以达到治疗效果。

5)老年性白内障中脂质的改变也可能与氧化损伤有关。氧自由基导致脂质过氧化物如共轭双烯、三烯、MDA生成。MDA可通过与氨基化合物交联作用生成脂溶性、水溶性2类荧光物质,测定血清和晶状体中水溶性荧光物质(WSFS)可以代表脂质过氧化水平。老年性白内障患者晶状体中WSFS含量随年龄增长而增加。同时脂质膜上Na -K 泵功能受损,晶状体泵平衡破坏,水、钠潴留,上皮细胞肿胀,最终导致白内障的发生。

6)实验结果还证实老年性白内障中钙-钙调蛋白(Ca-CaM)异常。正常情况下,晶状体内钙含量比前房液低100~10000倍。晶状体上皮细胞内Ca2 ATP酶和Na -K -ATP酶同样是含巯基的酶,对氧化损伤非常敏感,白内障晶状体中Ca2 、CaM活性亢进。环磷酸腺苷(cAMP)性磷脂酶(PDE)为Ca2 、CaM依赖性,环磷酸鸟苷(cGMP)性PDE为Ca2 依赖性,Ca2 -CaM对cAMP、cGMP进行双向调节,两系统相互影响,相互协调。在老年性白内障中cAMP含量普遍下降,cGMP普遍升高,cAMP/cGMP比值下降。已知羟自由基具有激活鸟苷酸环化酶的作用,cGMP含量上升与氧自由基过剩有关。cAMP含量下降则与氧自由基攻击膜上的腺苷酸环化酶(AC)有关,AC酶活性下降导致cAMP合成减少,Ca2 -ATP酶上有CaM和cAMP调节区两部分,cAMP下降Ca2 -ATP酶调节失控,Ca2 升高,高钙激活晶状体细胞Calpain Ⅰ、Ⅱ引起晶状体蛋白异常水解。Ca2 可以使α-晶状体蛋白两条完整的多肽链或它的亚单位之间发生交联;β-晶状体蛋白也可由于谷氨酰胺酶被Ca2 激活,通过二硫键交联。总之,晶状体Ca 2 升高是许多因素作用的结果,也是多种病因导致白内障发生、发展的启动因子,已有人使用钙通道阻断剂Verapamil(维拉帕米)预防白内障的发生。

7)老年性白内障晶状体中Cu2 、Zn2 癫痫病早期的症状有哪些含量降低,这与含Cu2 、Zn2 的SOD活力下降有关,可能是老年性白内障机体抗氧化能力下降引发的白内障原因之一。研究表明,硒(Se)与白内障关系最密切,血清Se过高或过低与白内障发生均有关。后囊膜下皮质混浊型、核型老年性白内障血清硒含量增高,而皮质型老年性白内障血清Se含量下降。动物实验发现缺硒大鼠体内的谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx)活力下降,晶状体内GSHpx活力与红细胞硒水平呈正相关,而晶状体自由基含量与红细胞硒水平呈负相关,缺硒大鼠自由基水平明显高于对照组。

3.年龄相关性白内障的危险因素

1)晶状体混浊与长期暴露于紫外线,尤其是长波紫外线有关。295nm以上波长的紫外光容易穿透角膜被晶状体有效吸收。在动物实验中,短期大剂量或长期紫外线辐射,可以引起晶状体透明度的变化已得到证明。流行病学研究提示,长期暴露于太阳光下可明显增加人类患白内障的危险性。这些研究可分为两种类型,一种是基于生态学特点的人群患病率研究,另一种则是探讨个体照射剂量与发病关系或病例对照研究。尽管这些研究受各种实验条件限制和影响,但实验结果仍有普遍意义。严格控制紫外线照射累积剂量的实验发现,发生皮质性和后囊膜下混浊的危险性同累积剂量呈正相关。也有人提出臭氧层空洞导致了紫外线辐射增加,因而白内障发病可能会增多,但这一推测尚缺乏足够的证据。

2)糖尿病研究结果显示,糖尿病人群白内障发病率较正常人群明显为高。随着血糖水平的增高,白内障的发病率也有增高趋势。另外的研究报道显示糖尿病患者发生老年性白内障明显提前。对患有糖尿病和半乳糖血症的白内障晶状体的生化研究显示晶状体内电解质、谷胱甘肽、葡萄糖或半乳糖含量均不正常。葡萄糖或半乳糖在醛糖还原酶的作用下可生成糖醇,使晶状体呈高渗状态,从而导致晶状体纤维的肿胀,液泡形成,最终导致混浊。对年轻的糖尿病患者,最重要的因素是糖尿病的持续时间;对成年人的糖尿病患者来说,最重要的因素则是调查时的年龄。不同流行病学研究结果的高度一致性提示我们应对糖尿病患者的晶状体进行定期检查。

3)经常发生腹泻可能与白内障的发生有关,其中4个中间环节可以解释腹泻在白内障发生中的作用:即对营养物质的吸收不良而导致的营养缺乏;使用碳酸氢盐而致的相对碱中毒;脱水导致的晶状体和房水间的渗透压失调;尿素和氰酸铵含量增加,导致晶状体蛋白发生变性等。然而多数研究却没有发现两者间有必然联系,因而从公共卫生方面的重要性和生物学角度出发,腹泻与发生白内障之间的关系还需进一步的深入研究。

(4)当晶状体内的酶系统、蛋白质和生物膜抵抗氧化侵袭的能力不足时,可以引起白内障。诸如光、热、电磁、微波辐射等损伤,可使活性氧如过氧化氢、超氧化物阴离子、单态氧和羟自由基参与氧化反应,造成晶状体损伤。因而晶状体中含有足够的抗氧化物质,如过氧歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和维生素如胡萝卜素、维生素B2、维生素C和E等,则可增强对这些损伤的抵抗作用。

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5)药物:

①长期全身或局部应用大剂量糖皮质激素,可产生后囊膜下混浊,其形态与辐射性白内障相似。白内障的发生与用药剂量和持续时间有关,用药剂量越大,时间越长,白内障发生率就越高。大剂量服用泼尼松1~4年,白内障发生率可高达78%;一些早期的研究报道证实了在类风湿性关节炎、哮喘、天疱疮、肾病、狼疮以及肾移植后大量应用免疫抑制剂的患者中,糖皮质激素有致白内障的作用。有研究报道提示长期(1年以上)大量应用糖皮质激素(15mg/d泼尼松)可使后囊下白内障的发生率增加。其他关于老年性白内障流行病学的研究也证实了糖皮质激素可导致后囊下白内障的发生。

②白内障患者的血浆色氨酸含量和晶状体中醛糖还原酶活性增高。而阿司匹林或其活性成分(水杨酸盐)可抑制醛糖还原酶,并可降低血浆色氨酸含量。因此推测阿司匹林可能有防治白内障作用。水杨酸盐与色氨酸竞争血浆蛋白中共同的结合位点,从而使结合态和总色氨酸水平下降。尽管少数研究报道显示阿司匹林或其类似成分对白内障有一定防治作用,但大多数临床研究证据尚不充分。

③别 嘌呤醇是一种抗高尿酸制剂,广泛用于治疗痛风。有些零星的报道提示长期口服别 嘌呤醇可能与后囊膜下白内障形成有关。

④吩噻嗪可与黑色素结合,形成一种光敏物质引起色素沉着。20世纪60年代即有文章报道大量使用吩噻嗪尤其是氯丙嗪的患者可出现眼球色素沉着和晶状体混浊。晶状体混浊可能非药物直接作用,而是由于色素沉着增加光辐射吸收作用的结果。

6)广泛的社会及流行病学调查还发现白内障的发生与受教育程度、吸烟及饮酒史、血压,甚至性别有关。尽管受教育程度低同白内障发生之间无明显的生物学联系,但一致显示出它与各类型老年性白内障发病相关,当然不排除群体社会地位、经济条件和职业差异所造成的影响。有关性别与白内障之间关系的研究结果显示女性发生白内障的危险因素略大于男性;而女性在绝经期后经常服用雌激素能降低发生核性白内障的危险性。多数研究结果表明,吸烟可以增加发生白内障的危险性。导致发生白内障的机制可能与烟雾中含有能损害抗氧化剂结构,或直接损害晶状体蛋白结构的物质有关。长期大量饮酒致白内障已有文献报道。饮酒导致白内障的机制尚不清楚,可能与乙醇在体内转化为乙醛而损伤晶状体蛋白有关。老年性白内障发生还与高血压有关。收缩压为160mmHg者发生后囊膜下混浊的危险比收缩压为120mmHg者高2倍。白内障发生是否与血压直接相关尚无确切证据。有人认为白内障发生与高血压无关,可能与长期服用抗高血压药物如噻嗪类利尿药有关,也可能与伴随的其他因素如糖尿病有关。

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